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丹諾:做新藥如攀珠峰般九死一生 | 江湖 之十年BioBAY

時間:2017年08月04日    來源:admin

轉自:研發客 (第38期)

摜文| 陳小娟

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第一次走進丹諾醫藥的辦公樓,就被墻上掛著的一幅幅登山運動員與雪山的合影所吸引,而辦公室的命名均為世界各地的名山,比如亞洲第一高峰珠穆朗瑪峰,歐洲第一高峰厄爾布魯士山。丹諾醫藥創始人馬振坤博士告訴記者,之所以這樣設計與企業文化有關。

熟悉丹諾和馬振坤的人都知道,丹諾醫藥產品線的基礎是Cumbre公司已有知識產權的多項專利成果,如去年獲得國內1.1類消化系統新藥臨床批件的雙靶標分子TNP-2092。想要了解丹諾創立的背景,還需追溯回Cumbre公司的歷程。

Cumbre研發成果奠定基礎

上世紀末,由美國基因組學、蛋白質組學引領的一場生命科學領域大革命爆發,許多做藥的人都滿懷希望以為可以找到各種各樣治療疾病的方法,正如現在火熱的免疫治療。于是,由哈佛大學Rich Losick教授和西南醫療中心Steven McKnight教授聯合創立的Cumbre公司于2001年在美國達拉斯落戶。

Cumbre公司創立之初以蛋白質組學為技術平臺著手研究抗感染新藥。創始人希望通過這個技術平臺把細菌內所有可能的進攻靶點都找到,高通量篩選之后就可以對細菌重要的靶點都找到一個相應的抑制劑。

“這樣就可以發現很多新藥,解決抗菌素領域的耐藥問題。當時大家有這樣的期望,投資人也非常看好,微軟的聯合創始人Paul Allen的投資公司Vulcan也投資了Cumbre。”馬振坤回憶。作為最早加入Cumbre公司的成員,他參與了整個公司和研究團隊的組建。

進入Cumbre公司以后的馬振坤意識到,單純做基因組學或者蛋白質組學這樣的技術平臺未必會在未來有想象中那么美好的前景。在他的帶領下,Cumbre實現了由蛋白質組學的技術平臺向新藥產品開發的轉化,并在三年的時間里研發了多系列雙靶標抗菌新藥。

伴隨著2008年全球金融危機的爆發,美國一半以上生物制藥公司倒閉。在沒有任何新資本注入的情況下,初創公司唯一的生存希望是公司現有的投資人仍然愿意繼續投資。基因組學泡沫戳破的事實無法挽回,Cumbre面臨融資困難已成定局。在停止運營前,Cumbre投資人和領導層明智地將公司所有的知識產權完善地保護起來,這些成果后來也成為創辦丹諾醫藥的基礎。

職業生涯重要篇章:TB Alliance

在回國創立丹諾之前,馬振坤還在TB Alliance(全球結核病新藥研發聯盟)擔任過多年的首席科學家。說起這段經歷,馬笑稱當時是一個被獵頭公司挖墻腳的意外。彼時,他在Cumbre的項目剛啟動,領導的研發團隊積累了十多項專利,同時還擁有Cumbre很多股權。

盡管獵頭知道馬振坤正在Cumbre做得風生水起不一定會有跳槽的想法,但基于對馬的調查和了解,獵頭堅持認為其推薦的剛成立的TB Alliance的空缺崗位非常適合馬振坤,并多次打電話說服馬去新公司的辦公點“看一看”。拗不過獵頭的百般糾纏,馬振坤選擇了一個空閑的周末來到紐約。

這一看,改變了馬振坤此后的職業路徑,也對他在丹諾商業模式的選擇上產生了重要的影響。與TB Alliance幾個重要領導人談過之后,他了解到有一部分被藥企忽視的疾病高發于第三世界國家,而TB Alliance正是旨在解決這一嚴峻問題的非營利性新藥研發組織。

“沒有股東,沒有市場推動,解決的就是第三世界的醫療問題。這些人真的很不一樣,他們大部分以公共健康為目的。”馬振坤打心底里欽佩這些人,而TB Alliance的宗旨也與自己一直以來所堅持的要真正解決臨床問題的理念相契合。在經歷反復思量后,馬振坤艱難地做了加入TB Alliance的決定。

依靠蓋茨基金會和歐美政府的資助,TB Alliance在華爾街40號樓建立了總部,并引入很多具有大藥企研發經驗的專業人員。TB Alliance所有的工作都是通過與藥企合作或利用外包服務平臺完成的,合作過的藥企包括GSK、AstraZeneca、Sanofi和Novartis等。

為什么叫“丹諾”

有一類人,生來滿懷激情且執著,比如登山冒險者。他們不單單是為了攀登每一座高峰時所獲得的巨大滿足感,而是在享受挑戰自然的過程中也挑戰了自己的勝利感。馬振坤大概也是這類人。在TB Alliance的工作讓馬振坤學習了不少,但恰如攀登某一座高峰,在TB Alliance項目進展趨于穩定后,他還是渴望繼續做高成長的事,繼續尋找下一個“高峰”。

2012年,馬振坤考慮著能否將原來Cumbre被凍結的知識產權重新利用起來,畢竟很多是他一手推動的項目,他深知這些項目的價值。而在全球范圍內抗菌需求最為迫切的是欠發達國家,中國和其它新興市場一樣,在抗感染領域存在巨大的臨床需求,這一點與美國截然不同。

“對于抗菌素而言,中國的市場非常重要,在解決中國臨床需求的基礎上,再利用公司全球的知識產權往國際推廣。對于抗菌素而言,先中國后世界是非常明智的新藥開發途徑。”馬振坤說道。而另一方面,最近幾年政府支持、人才引進、大環境改變,這些因素都在推動著國內生物醫藥產業的發展,國內新藥研發能力正快速提升也給了他不少信心。

因此,馬振坤提出的將抗菌素領域的重點放到中國的建議似乎非常合理,這也得到了原投資人的支持。在公司的命名上,他與原投資人發生了小分歧。投資人建議繼續使用用Cumbre這個名字。馬振坤沒有同意。畢竟這是完全不同的公司,有新的投資人進來,有新的商業模式,解決的臨床問題也不同。

研討之后雙方達成一致,新公司重新命名但保留與Cumbre有關的痕跡。因為“Cumbre在西班牙語中有‘山峰’的釋義,我們就把與中國有關的山都想了一遍,最后將目標放在東西方交界處世界上最高也很難攀登的珠穆朗瑪峰。”然而珠峰的英文Everest已經被用過了無數次,于是馬振坤想著是不是可以用第一個登上珠峰的人的名字來命名。

據資料記載,最早登上珠穆朗瑪峰的人是新西蘭登山家埃德蒙·希拉里,而在他的背后還有一個更重要的人就是尼泊爾夏爾巴人丹增·諾爾蓋。作為埃德蒙·希拉里的向導,丹增·諾爾蓋除了完成珠峰的攀爬外還承擔了很多重量。因此,馬振坤分別取首字“丹”和“諾”來為其新公司命名。

在馬振坤看來,想攀登珠峰的人很多,但成功的幾率很低且風險很大,這與新藥研發的歷程何其相似。“丹諾”這個名字正寓意了馬振坤對新公司傳承輝煌歷史、努力耕耘未來的期待。

采用靈活高效的項目管理模式

2013年,由馬振坤帶領的丹諾醫藥在BioBAY落戶,原Cumbre公司合伙創始人Rich Losick 博士和Steven McKnight 博士均被聘為科學顧問,原投資人的股份也轉移到丹諾。在TB Alliance實踐中檢驗了應用外包服務的可行性,這為馬振坤選擇丹諾的商業模式上幫助不少。

參照TB Alliance的模式,丹諾基本上所有的工作都是通過外包服務進行的,如利用藥明康德提供的包括原料藥、制劑生產、藥理毒理、動物模型等在內的新藥研發平臺。“這種模式最大的好處就是具有較好的靈活性,可以去找最好的合作伙伴。這樣可以把公司的效率提高、把資本最大化地利用起來、把所有的資源應用到產品推動上、把事情以最快的速度做好。”馬振坤說。

由于很多工作都是外包,丹諾現有的15個人的團隊主要是一個項目管理團隊,所有的成員在進丹諾時都是有一定工作經驗。有在輝瑞做抗菌新藥研發的、有國家疾控中心的、有蘇州藥監局的,馬振坤希望通過這樣一個精干的團隊,高效地向前推進其新藥研發產品線。

著力開發抗菌藥TNP-2092

目前,丹諾已將兩個產品推入到臨床階段。馬振坤坦言,過去三年最大的精力就是花費到抗菌藥TNP-2092膠囊上。該藥原來在Cumbre時已經完成了注射劑的單劑量和多劑量的Ⅰ期臨床試驗,同時還是一個首創的雙靶標分子。

TNP-2092的一個重要適應癥是幽門螺旋桿菌感染,通過根除幽門螺旋桿菌的方式治愈由感染引發的胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍等并發癥,同時對于防止潰瘍復發具有較好的療效。在我國50%的人為幽門螺旋桿菌攜帶者的情況下,未來該藥的市場相當誘人。

然而,以幽門螺旋桿菌為適應癥開發TNP-2092并不是最初Cumbre公司的計劃,原來在Cumbre時該藥首先是針對人工關節感染。考慮到幽門螺旋桿菌感染相對而言在國內比美國嚴重得多,較容易做臨床、患者多且治療周期短,且丹諾的定位是先中國后世界,以這一適應癥來打頭陣更科學合理。

另一邊,針對人工關節感染的項目也正在啟動。由于人體皮膚表面自然生長著一些細菌,因此在人工關節置換術中,即便是完全無菌狀態也仍有2%的患者發生感染。在免疫系統不起作用的人工關節上,感染的細菌會在人工關節的表面生成一層生物膜來抵抗抗菌素的殺菌作用。

“現在的標準療法是,首先將感染的關節取出,再進行長期抗菌素治療,最后再植入新的人工關節。”馬振坤說,目前的人工關節置換的方法非常昂貴并為病人帶來極大的痛苦。而這樣的問題,早在十年前就被Cumbre關注,遺憾的是十年后的今天仍然沒有解決。

據馬振坤介紹,這個藥物的臨床前研究顯示是一個全球范圍對生物膜感染最有效的藥物,希望在Ⅱ期臨床數據的支撐下,能在美國FDA申請突破性療法。

原來在Cumbre時,馬振坤志在將公司的蛋白質組學平臺轉化為新藥研發平臺,并應用了兩種方式來尋找新藥:一種是建立體外生物膜模型進行高通量篩選,發現對生物膜有效的前導化合物;另一種是對現有的對生物膜最好的藥物進行改進,從而提高其治療效果。人工關節感染這個新藥正是建立在對生物膜的最佳藥物利福平的基礎上,通過引入另外一個藥效團形成雙靶標分子,這些雙靶標分子顯示出較好的協同作用。

除了針對上述兩個適應癥的項目外,丹諾還有一個正在準備申報的針對細菌性陰道病的新藥項目。目前,細菌性陰道病的主要治療藥物是甲硝唑,耐藥問題嚴重且復發率高。其原理與人工關節的藥物類似,也與生物膜相關。

另外,利用丹諾雙靶標技術和經驗,丹諾的產品線上還包括TNP-2198和TNP-2500等全新雙靶標分子,用來治療復雜性腹腔內感染和耐多藥結核病等適應癥,同時還在研發用于治療多重耐藥革蘭氏陰性菌感染的抗菌新藥。

術業有專攻,丹諾所有的產品線均圍繞細菌感染所做的新藥研發,同時也是馬振坤從業以來一直從事和專注的領域。對于未來,可以看到希望,但更多的是謹慎,“做新藥的風險很大,不能太樂觀,但是現在我已經可以平靜地對待挫折。希望通過我和我的團隊的努力,有更多的能真正解決臨床需求的新藥上市”。

寫在“十年BioBAY”系列結尾的話

“十年BioBAY”系列到今天全部結束,在過去一個月的時間內,研發客向讀者朋友展現了6家成立時間、規模大小和研發領域都不太一樣的公司,我們通過一個簡短的總結向大家表明這個系列的意圖。

過去10年正好跨越了中國新藥研發從起步到發展的兩個時期,從這些公司身上可以看到國家鼓勵生物醫藥行業發展的政策紅利是巨大的。同樣是創新公司,10年前成立的公司和近3年成立的公司,從現在看他們發展的規模略有差異,但并不明顯,發展速度最快的信達生物成立于2012年,它的規模反超了前面的一些公司(擴展閱讀 信達這五年)。

寫作這個系列首先想感謝最早回國開始從事新藥研發的科學家,在采訪中我們了解到,他們的共同感受是公司能活到現在已經可以稱之為勝利。的確可以這么認為。他們經歷了2008年的資本寒冬,曾經奔走呼吁推動藥審法規變革,帶著全副身家回國從頭開始,堅持到今天不只是他們自己或公司的勝利,中國創新藥產業的發展也因為他們的努力取得了階段性成果。

如今,在研藥物數量初具規模,優質公司資本競相追逐,法規變革不斷出臺。先來者是栽樹的人,而現在他們也是和后來者一起乘涼的人。通過采訪得知,初期新藥IND審批時間長達3年,臨床試驗設計沒有數據和質量控制的概念,如今這個時間縮短到了60天,臨床數據真實性的核查也全面開展,他們功不可沒。

接受采訪的幾家公司暫時還沒有全新靶點的First in Class藥物出現,他們做的更多是國外已知靶點藥物的仿創藥或者可能的更優藥,此外另一個共同點是,公司的產品大多處于中期臨床研究階段,這樣的狀態應該也是中國目前大多數仿創新藥研發企業的現狀。

不久以后,這些公司將逐漸收獲他們的創新成果。信達生物IBI303/IBI308已經開始公開征集上市后的商品名,其他公司的后期階段臨床也在陸續開展,當初回國的時候大多數科學家的目標都是為中國患者研發出可以用得起的好藥,當他們的產品真正走向市場,拯救患者生命的目標就將實現。

通過采訪,下一個10年的發展趨勢在我們腦中隱現。會有一部分公司的產品實現上市,但也會有一部分公司的產品徹底失敗,停止研發。而第一步走得成功的公司,下一步很可能會進軍首創新藥的研發領域,開拓藥業的童友之博士就透露公司今后有這方面的打算(擴展閱讀 開拓藥業:做一個治療領域的領軍公司),而成立時間較短的公司本身的技術也相對先進。所以下一個十年,在中國患者基本用藥需求得到滿足以后,發現首創新藥,解決中國患者高發疾病治療急需用藥的問題將成為一個趨勢,也是中國公司彎道超車的好機會。

除此之外,中國公司的國際化步伐也將無法阻擋,不少企業已經開啟新藥全球同步開發,一旦國內研發成功,產品鋪向海外并不需要太多時日,所以未來10年或將有來自中國的創新藥研發跨國公司誕生。

下一個10年的行業發展將走向新的高度,我們共同期待吧。

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策劃人 | 施櫻子

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